2019年 食管、胃、結直腸癌突破性進展匯總

2019年步入10月,隨著多項國際性腫瘤大會的進行,今年的消化道惡性腫瘤(胃、食管及結直腸)治療又有不少的新突破,無論是靶向、進口或國產PD1/PDL1、新藥新方案登都有重大進展,小編匯總如下。

01

食管癌篇

1)免疫進展:多個PD1的中國數據公布,國產PD1有望獲批

① ATTRACTION-3結果公布:O藥開啟亞洲食管癌患者PD1治療新格局

ATTRACTION-3 是一項多中心、隨機、開放標簽的全球III期臨床研究,旨在評估PD1單抗O藥(納武利尤單抗,Opdivo)對比化療(多西他賽或紫杉醇)治療既往接受過氟嘧啶和含鉑藥物聯合療法難治或不可耐受的食管癌患者的療效和安全性。兩組納入的患者均主要來自亞洲,占96%。

結果顯示,相比化療,O藥延長了2.5個月的中位OS(總生存期),為10.9 vs 8.4個月,降低了23%死亡風險(HR=0.77,P=0.019)。O藥組的12個月和18個月OS率分別達47%和31%,而化療組分別為34%和21%。無論腫瘤PD-L1表達水平如何,O藥組均可觀察到生存獲益。

兩組的ORR(客觀緩解率)相當,然而O藥大幅延長了患者的中位DOR(緩解持續時間),為6.9 vs 3.9個月。與化療相比,O藥的3-4級治療相關AE(不良反應)發生率更低(18% vs 63%)。

② 恒瑞PD1二線治療食管癌可延長生存,國內已在上市審批中!

卡瑞利珠單抗(SHR1210)是國內恒瑞醫藥自主研發的PD1單抗。在ESCORT這個III期研究的結果顯示,與研究者選擇的化療方案相比,卡瑞利珠單抗單藥用于晚期食管癌的二線治療OS顯著延長,達到主要終點,數據尚未公開。既往的I期研究數據顯示,在納入的30例食管癌患者,有10例患者達到部分緩解,ORR達到33.3%,而3級以上的藥物相關不良反應僅有10%。因此CDE(國家藥監局)優先審評卡瑞利珠單抗單藥二線治療晚期食管鱗癌的適應癥。值得一提的是,與同類PD-1抗體所公布的二線單藥治療食管癌的I期研究數據進行比較,卡瑞利珠單抗的療效和安全性數據更加優勢顯著。

此外,一項初步研究顯示,卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和化療一線治療晚期食管鱗癌,ORR為80%,DCR高達96.7%。

③ K藥二線治療晚期食管癌

2019 ASCO-GI 公布了K藥二線治療食管癌的III期臨床試驗KEYNOTE-181的積極結果。KEYNOTE-181共入組628例患者,其中鱗癌401例,PD-L1陽性(CPS≥10)的患者222例。

結果顯示,在PD-L1陽性(CPS≥10)的患者中,K藥組組顯著優于化療組,中位OS達到9.3個月,而化療組僅為6.7 個月,死亡風險降低31%(HR 0.69;P=0.0074);在食管鱗癌患者中,K藥組的OS也有臨床意義上的改善,達到8.2個月,化療組為7.1個月( HR 0.78;95% CI 0.63~0.96;P=0.0095);在總人群中,K藥組的OS較化療組無統計學差異(中位OS 分別為7.1個月和7.1 個月)。

慶幸的是,中國人群亞組分析中,在所有意向治療人群(ITT)和食管鱗癌人群中,無論PD-L1表達情況,K藥治療組的中位OS都達到8.4個月,化療組的中位OS為5.6個月,死亡風險都降低45%;ITT和食管鱗癌人群12個月的生存率分別為36%和35.7%,分別是化療組(ITT, 17%;食管鱗癌,15.3%)的2倍以上。目前該適應癥也已經獲得國家藥監局審批,有望近期批準。

④ 基石PDL1單抗 化療治療晚期食管癌,有效率達77.8%!

CS1001是基石藥業的一款PDL1單抗,針對晚期食管癌開展了一CS1001聯合標準雙藥化療氟尿嘧啶 順鉑的臨床研究GEMSTONE101研究,目前為Ib期。截至2019年7月1日,23例患者入組接受了治療(CS1001 順鉑 氟尿嘧啶,至多6周期,后采用CS1001單藥維持)。患者基礎特征上,87%為IV期轉移性患者,其余為III期患者。入組患者包含初治和經治食管鱗癌患者,患者最多既往接受了2種治療方案。

結果顯示,23例晚期食管鱗癌患者接受CS1001 FP方案治療后,整體ORR可達到77.8%,疾病控制率DCR高到88.9%。這樣的有效率是雙藥化療有效率35%的2倍以上!免疫聯合化療的效果實現了1 1>2的協同增敏效應。 

起效的14位患者的療效持續時間也較長,最長的已維持8.4個月以上。到報道為止,所有起效患者均未出現進展。

⑤其他

拓益(君實生物)PD1單抗二線治療食管鱗癌,總體ORR為18.6%,DCR為47.5%。

特瑞普利單抗(百濟神州研發)單藥后線治療晚期食管鱗癌的ORR為18.6%,DCR為48.5%,中位DOR為11.2個月。

2)靶向進展:新組合挑戰療效新高

① 瑞戈非尼120 mg聯合紫杉醇二線治療晚期食管胃癌

1b期的REPEAT研究(2019ESMO年會公布數據)探索了瑞戈非尼聯合紫杉醇用于晚期食管胃癌二線或以上治療,顯示出良好的安全性和有前景的療效。研究從3個中心入組了48例患者,要求患者既往接受過≥1線治療。結果顯示,ORR為27%,DCR為81%。

中位隨訪7.6個月后,中位PFS(無進展生存期)和 中位總生存(OS)分別為 4.1個月和 7.8 個月。瑞戈非尼聯合紫杉醇80 mg/m2治療的最大耐受劑量為120 mg/d。這一聯合方案于食管胃癌二線或以上治療的耐受性良好,初步的療效結果顯示了一定的前景。

② 尼妥珠單抗聯合化療挑戰一線

北大腫瘤報道尼妥珠單抗(抗EGFR單克隆抗體)聯合紫杉醇和順鉑一線治療59例晚期食管鱗癌(ESCC)患者,長期隨訪結果令人鼓舞。腫瘤緩解率51.8%,中位PFS為18.1個月,中位OS為26.2個月。尼妥珠單抗聯合紫杉醇和順鉑對比紫杉醇和順鉑一線治療復發/轉移性ESCC的隨機Ⅲ期臨床研究也正在進行中。

③ 安羅替尼后線保底

另外,2019ASCO-GI會上,醫科院腫瘤醫院報道安羅替尼(國產多靶點TKI)vs安慰劑治療164例至少一次化療(順鉑或紫杉類等)失敗轉移性ESCC的隨機雙盲Ⅱ期臨床研究,發現安羅替尼將中位PFS延長了1.6個月(3.02 vs 1.41個月;HR=0.46,P<0.0001),提高疾病控制率46.04%(64.22% vs 18.18%;P<0.0001)。回顧性分析發現,另一種VEGFR2小分子酪氨酸激酶抑制劑,阿帕替尼聯合多西紫杉醇治療復發/轉移性ESCC也比單用多西紫杉醇能進一步提高療效。

02

胃癌篇

1)HER2治療進展:免疫 靶向,高效霸居一二線

① K藥聯合曲妥珠單抗 化療一線治療HER2胃癌,ORR達87%

2019ASCO報告了一項研究者發起的單中心II臨床研究,篩選未經治療的晚期HER2 胃癌患者(n=37)給予曲妥珠單抗8mg K藥200mg誘導治療一周期后給予K藥 曲妥珠單抗 CAPOX方案(奧沙利鉑 卡培他濱)治療。

研究結果發現,中位PFS達11.3 個月,ORR達87%,循環腫瘤DNA分析顯示HER2擴增人群中位PFS達14.8個月(對比無擴增人群7.9個月),可能成為預測靶向聯合免疫治療的預測指標,亞組分析顯示,PD-L1陽性和HER2陽性患者比起陰性患者更能獲益。III期RCT研究KEYNOTE-811正在進行中。

② Margetuximab聯合K藥二線治療胃癌,ORR為41.4%

Margetuximab是一款靶向HER2的單克隆抗體藥物,將它與K藥兩者聯合用藥旨在協調地調動先天免疫和適應性免疫,開發出一種無化療方案,用于HER2陽性胃癌的治療。入組的胃癌患者接受了 margetuximab的II期推薦劑量 15 mg/kg 聯合帕博利珠單抗 200mg的治療,兩種藥物均為每3周給藥一次。

結果顯示,Margetuximab聯合K藥二線治療HER2 胃癌的ORR為41.4%,DCR為72.4%,中位PFS為5.5個月,中位OS未達到,耐受性可接受。margetuximab和免疫檢查點抑制劑的聯合治療,有望為HER2陽性(IHC 3 )胃癌患者提供一個不含化療藥物的治療方案。

2)免疫進展:各大PD1挑戰胃癌,新組合突破MSS“免疫不獲益型”的難關

① ATTRACTION-2研究打開中國胃癌免疫治療之門

ATTRACTION-2研究納入了493位日本、韓國與中國臺灣三地既往至少二線化療失敗或不耐受的晚期胃或胃食管結合部癌患者,接受O藥進行治療。結果顯示,與安慰劑組相比,O藥可降低38%死亡風險,中位OS分別為4.14個月與5.26個月,基于此結果,O藥成為全球首個獲批胃癌適應癥的免疫治療藥物。今年的CSCO大會公布了ATTRACTION研究中國臺灣患者的亞組數據。

亞組分析顯示,O藥的OS風險比為0.49,降低一半以上的死亡風險,相比總人群OS的HR=0.62,優勢更為突出。長期生存方面,O藥組2年總OS率為10.0%,1年為20.0%,相比安慰劑組都有明顯的提高(安慰劑組數值早在1年之前就已歸0)。

② K藥±化療治療MSI-H胃癌

MSI-H為免疫獲益型患者。KEYNOTE-062是一項對比K藥單藥±化療vs化療一線治療PD-L1陽性HER2陰性晚期胃癌的隨機試驗。研究納入763例患者(281例CPS≥10)。

來自日本NCC的Kohei報道了KN062研究中MSI-H狀態對療效的影響。

K藥單藥vs化療: 在MSI-H晚期胃癌的一線治療人群中,無論是CPS大于1分或10分,K藥優于化療的趨勢十分明顯, OS 的HR分別為0.29和0.21,并且幾乎未顯示生存曲線的交叉現象,盡管樣本量較少(14例對比19例),本項分析仍充分證明了MSI-H人群是胃癌免疫治療的優勢人群。

K藥 化療vs化療: 在MSI-H晚期胃癌的一線治療人群中,無論是CPS大于1分或10分,K藥聯合化療亦優于單純化療(17例對比19例), OS 的HR分別為0.37和0.26;K藥+化療的ORR亦明顯提高(64.7%),優于總人群的48.6%(CPS≥?1分)。

③ O藥 瑞格非尼成功挑戰MSS型,創下歷史療效新高!

80%的胃癌患者屬于MSS(微衛星穩定),既往針對性的大量免疫研究折戟沉沙。所幸,目前國外用PD1聯合方案治療MSS/pMMR型腫瘤已經取得了不少成功,最經典的就2019ASCO年會上公布的PD1單抗O藥聯合瑞戈非尼的REGONIVO研究結果。該1b期研究一共納入50例晚期胃癌或結腸癌患者,其中胃癌和結腸癌各25例,既往接受的中位治療線數為3線(2-8),入組后接受O藥 瑞戈非尼治療。

研究招募的所有胃癌患者均為MSS型,ORR為44%,中位PFS為5.8月

④ 其他

· 拓益二線之后治療晚期胃腺癌,整體人群ORR為12.1%,DCR達到39.7%,中位反應時間為1.8個月,中位緩解持續時間(mDOR)長達9.4個月。

· 拓益聯合化療一線治療晚期胃癌,ORR為66.7%,DCR為88.9%,PFS為5.8個月。

· 卡瑞利珠單抗與化療、阿帕替尼聯合用于胃癌或胃食管交界癌患者的治療具有一定臨床效果, 在43例療效可評估的患者中,其中28例達到部分緩解,19例為確認的部分緩解,14例達到疾病穩定,10例發生疾病進展。    

· 信迪利單抗聯合卡培他濱、奧沙利鉑(XELOX)一線治療胃癌或胃食管交界處細胞癌的Ib期研究中隊列F的初步試驗數據顯示, 20例患者中的ORR為85.0%,DCR為100.0%。中位DOR為5.3個月,中位PFS為7.5個月。

· 百濟神州的特瑞普利單抗單藥后線治療胃癌的ORR為12.1%,DCR為39.7%,中位DOR為9.4個月。

3)抗血管治療:阿帕替尼聯合覆蓋胃癌全線治療

阿帕替尼(抗血管多靶點TKI)單藥后線治療相比安慰劑也能延長OS,但療效有限,以下介紹聯合方案。

① 阿帕替尼聯合化療一線治療胃癌,ORR達72.7%

一項研究應用不同劑量的阿帕替尼(250 mg、375 mg、500 mg、625 mg、750 mg)聯合POF(紫杉醇 奧沙利鉑 5-FU/LV)。在可評價患者中獨立影像評估的總體有效率是72.7%,中位PFS和OS均還未達到。

② 阿帕替尼聯合PD1一線治療胃癌,DCR達50%

2019IGCC,沈琳教授展示了國產PD1卡瑞利珠單抗聯合化療或聯合阿帕替尼一線治療晚期或轉移性胃癌或胃食管腺癌(GC/GEJ)的研究報道。研究納入未經治的HER2-晚期GC/GEJ患者,隨機分配到隊列1(SHR-1210 卡培他濱 奧沙利鉑治療4-6周期,隨后是SHR-1210 加阿帕替尼)或隊列2(SHR-1210 阿帕替尼)。

隊列一:從2018年3月27日至2018年11月25日,共納入48例患者在隊列1中接受治療。在接受評價的26例受試者中,18例患者達到PR部分緩解,ORR為69%;6例換者為SD疾病穩定,DCR為92%。中位PFS和OS尚未達到。

隊列二:在接受評價的14例患者中,3例患者達到PR,ORR為21%;4例患者者為SD,DCR為50%。

③ 阿帕替尼聯合化療二線治療胃癌,DCR達82.4%

該研究計劃納入20例晚期胃癌含紫杉醇化療方案耐藥患者,2019ESMO會議報道的是18例患者的研究結果。方案特點是絕大部分患者用的是850 mg阿帕替尼聯合含紫杉醇的化療方案作為晚期胃癌的二線及以上治療。結果顯示患者的疾病控制率達到82.4%,ORR達29.4%,中位PFS達到4.2個月。

④ 阿帕替尼聯合多西他賽二線治療胃癌,初期DCR為84.62%

在2018ASCO大會上就公布了阿帕替尼聯合多西他賽二線治療晚期胃癌的研究結果。研究招募了13例一線治療失敗的晚期胃癌患者,接受多西他賽60mg/m2 阿帕替尼500mg,21天一周期,6個周期后,阿帕替尼500mg的維持治療。初期ORR為23.08%,DCR為84.62%。

⑤ 阿帕替尼聯合PD1二線治療胃癌,DCR為77.3%

這是一項恒瑞的PD1單抗聯合阿帕替尼治療標準治療失敗的晚期肝癌、胃癌及胃食管結合部腫瘤的Ⅰ期研究。胃癌患者的ORR為13.6%,DCR為77.3%。

4)新藥、新方案篇

① TAS102治療胃癌,FDA已獲批

2019年2月TAS102(抗癌化療復合藥物曲氟尿苷替匹嘧啶片)獲得FDA批準用于后線治療胃癌,基于TAGS研究。試驗入選了507例胃腺癌和胃食管結合處癌患者,患者既往接受過≥2線的全身化療。入選患者隨機分為TAS-102組和安慰劑組。結果顯示,TAS-102組患者的中位OS顯著高于安慰劑組患者(5.7 vs 3.6個月),HR 0.69; P=0.00029。TAS-102組的12個月的OS率也遠超安慰劑組(21%vs13%)。在無進展生存期方面,TAS-102改善不明顯,對比安慰劑組為:2.0vs1.8個月,P < .0001。2組的6個月PFS率為:15% vs 6%。TAS-102組的有效率和疾病控制率也高于安慰劑組(ORR:4%vs2%,DCR:44%vs14%)。

② 中國RESOLVE研究結果公布:有望為胃癌圍手術治療再添新方案

RESOLVE試驗是一項隨機、多中心、開放標簽的III期試驗。納入cT4a / N M0或cT4bNxM0期胃/胃食管交界處腺癌的患者。所有患者均接受標準胃切除術和D2淋巴結切除術。A組和B組分別接受了8個周期的XELOX輔助治療(卡培他濱 奧沙利鉑)或SOX(替吉奧 奧沙利鉑),C組接受3個周期的SOX新輔助治療和5個周期的SOX輔助治療,序貫3個周期的替吉奧治療。

共入組了1094例患者,隨機分組,A組、B組、C組分別有364例、365例和365例患者,2019年7月,454例患者復發或死亡。與術后XELOX相比,圍手術期SOX方案改善了3年DFS率,C組和A組的3年DFS率分別為62.0%和54.8%(HR 0.79, P= 0.045)。術后SOX方案非劣效于術后XELOX方案,B組和A組的3年DFS(無疾病生存期)率分別為60.3%和54.8%(HR= 0.85, P = 0.162)。A組、B組和C組的切除率分別為90.4%、92.7%和85.5%。A、B和C組的30天死亡率均為0.9%。

③ SOX優于SP:徐瑞華教授領III期研究結果改寫胃癌臨床實踐!

一項在中國開展的隨機對照多中心開放性III期臨床研究納入晚期胃腺癌或胃食管結合部腫瘤。入組的患者隨機分組至替吉奧 順鉑的SP組或替吉奧 奧沙利鉑的SOX組。

結果顯示,SOX治療組的OS較SP組明顯提高,分別為13月:11.8月,HR=0.764.PFS分別為5.7:4.9月,HR=0.763。

④ CAR-T挑戰實體瘤!治療胃癌及胰腺癌有效率33%

一項CAR-T治療胃、胰腺癌實體腫瘤的臨床數據在大會公布。 研究者發現Claudin-18在胃癌和胰腺癌均有高表達,因此開發了靶向Claudin-18的CAR-T療法(CAR-CLDN18.2)。共納入了12例Claudin-18陽性的多線耐藥后胃癌和胰腺癌患者。入組患者接受1-5個周期的CAR-T細胞療法,最后11例患者可評估療效,1例CR,3例PR(2例胃癌,1例胰腺癌),5例病情穩定,2例病情進展。總體ORR為33.3%,DCR為75%,中位PFS為130天。

03

結直腸癌篇

1)靶向進展:新藥、多藥聯合方案猛如虎!

① 三靶向聯合治療締造晚期結直腸癌(mCRC)療效新高

III期隨機對照研究BEACON共納入1線或2線治療失敗后的665例患者,既往未曾使用過研究類藥物,隨機分為三組,分別接受三靶向治療(BRAF抑制劑encorafenib / MEK抑制劑binimetinib / 西妥昔單抗),雙靶向治療(encorafenib / 西妥昔單抗),或由研究者選擇的對照組標準治療-伊立替康或FOLFIRI聯合西妥昔單抗。

主要終點:三靶向組對比對照組的總人群OS分別為9.0 vs 5.4個月,HR=0.52,p<0.0001; 入組頭331例患者的ORR則分別為26%對比2%, p<0.0001;均為陽性結果。OS和ORR結果在雙靶向組對比對照組中也具有顯著性差異,為陽性結果(8.4 vs 5.4個月,20% vs 2%)。

無論是三靶或雙靶方案,中位PFS都優于對照組,為4.3 vs 4.2 vs 1.5個月。

由于研究設計因素,不足以對比三靶vs雙靶的OS結果。

② KRAS G12C突變神藥AMG510報告結腸癌數據結果

今年ESMO大會上,安進公司公布了自家KRAS靶藥AMG510正在進行的1期研究新數據,該研究評估了AMG 510在先前治療過的KRAS G12C突變的實體瘤患者(包括結直腸癌,闌尾癌和NSCLC患者)中的安全性和療效 。此次最新數據首次證實了AMG510在結直腸癌(CRC)和闌尾癌中顯示出抗腫瘤活性。

在55名能夠評估療效的患者中:有29名CRC患者,其中12名CRC患者接受了劑量為960 mg的AMG 510治療。1名患者達到部分緩解,10名患者達到疾病穩定,DCR為92%;目前仍然有10名患者在接受治療。在13名接受劑量為960 mg AMG 510的NSCLC患者中,7名(54%)達到部分緩解,6名(46%)達到疾病穩定,DCR為100%。在2名能夠被評估的闌尾癌患者中,1名達到部分緩解,另1名疾病穩定。

③ 曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療HER2擴增mCRC的II期試驗

TRIUMPH研究入組HER2 IHC 或NGS檢測HER2擴增、RAS野生型、既往治療失敗的晚期結直腸癌患者,采用曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗雙靶治療。

一共入組19例患者,其中18例可療效評價,總體ORR為35.3%,DCR為64.7%。在組織HER2陽性的17例中6例獲得ORR,ctDNA檢測HER2擴增陽性的15例中,5例獲得ORR。總體PFS為4.0月。

研究達到了主要終點,再次證實曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗的HER2雙抗治療的抗瘤活性。結合IHC 和ctDNA可能更好的篩選優勢人群。

④ 曲妥珠單抗聯合tucatinib(突卡替尼)治療HER2擴增mCRC

人群的入組標準和HER2判斷標準均與以上研究類似。治療上采用曲妥珠單抗聯合突卡替尼,后者是具有HER2高選擇性的口服型TKI,不會對EGFR產生作用,也就避免了EGFR抑制劑的常見毒性。

入組26例患者,23例為可評價人群,12例取得ORR(46.2%),中位PFS為8.1月,中位OS為18.7月。

該研究的ORR是mCRC抗HER2治療所有研究中目前所見最高的,雖然不同試驗間的比較需要很謹慎,但這么令人鼓舞的結果,提示該種新型抗HER2治療模式具有強大的潛力。

2)免疫進展:突破MSS瓶頸,多種PD1新組合挑戰“無獲益”型患者

① O藥 瑞格非尼治療MSS型mCRC,有效率達33%!

在胃癌治療提到的REGONIVO研究中,MSS型晚期結直腸癌患者用O藥 瑞格非尼的后線ORR達到33%之高,突破MSS不能從免疫治療獲益的魔咒。

② I藥 tremelimumab三線及以上治療MSS型mCRC,TMB高的人群獲益更為明顯。

相比對照組安慰劑組,OS有延長,6.6 vs 4.1個月,P值有統計學意義。其中,TMB高的MSS患者(≥20),D T方案獲益明顯,5.5 vs 3.0個月(P=0.004)。

③ 術前放化療序貫O藥治療MSS型結直腸癌患者, pCR率可以達到30%

在一項2期研究中納入了37例MSS型可手術根治的局晚期直腸癌患者,在術前放化療后使用O藥進行新輔助治療。

結果顯示,病理完全緩解率pCR為30%,非常耀眼。

3)新藥進展:呋喹替尼、TAS102助力后線治療

① TAS102國內上市,為晚期結直腸癌后線治療再添利器!

2019.8.29,國家藥品監督管理局(CDE)官網首曝,正式批準TAS-102國內上市,批準用于既往接受過氟嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療,以及既往接受過或不適合接受抗血管內皮生長因子(VEGF)治療、抗表皮生長因子受體(EGFR)治療(RAS野生型)的mCRC患者。

該獲批主要基于III期研究結果。該試驗入組了800名一線、二線標準治療失敗的難治性晚期腸癌患者,分為TAS-102或安慰劑組。結果顯示,TAS-102組的DCR明顯更高(44% vs 16%)、中位OS更長(7.1個月 vs 5.3個月),患者死亡風險下降32%。

除了單藥,TAS102也可以聯合貝伐單抗一線治療不耐受標準治療(奧沙利鉑/伊立替康)的mCRC,在II期研究中的結果顯示,TAS102 貝伐單抗治療的中位PFS為9.2個月,明顯高于傳統治療的卡培他濱 貝伐單抗組的7.8個月 (HR=0.71)。

② 相對于無肝轉移的患者,mCRC肝轉移患者三線使用呋喹替尼顯著提高OS和PFS

呋喹替尼是國內自主研發的抗血管生成藥,基于FRESCO研究的亮眼結果,去年已經獲批用于三線治療中國mCRC患者。今年CSCO年會上報道了肝轉移亞組的數據更新。

對于有肝轉移的患者:呋喹替尼組(N=185)和安慰劑組(N=102)的中位OS分別為8.61個月和5.98個月(HR=0.59; 95% CI: 0.45-0.77; P<0.001),降低41%死亡風險。中位PFS分別為3.71個月和1.84個月(HR=0.22; 95% CI: 0.17-0.30; P<0.001)。

對于無肝轉移的患者:呋喹替尼組(N=93)和安慰劑組(N=36)的中位OS分別為10.81個月和9.13個月(HR=0.75; 95% CI: 0.46-0.1.21; P=0.240),中位PFS分別為3.94個月和1.84個月(HR=0.,34; 95% CI: 0.22-0.53; P<0.001)。

在有肝轉移的患者中部分緩解率ORR達到了9%,在無肝轉移患者中這一數值達到了3%,而安慰劑組無論是否肝轉移,部分緩解率均為均為0。在有肝轉移的患者中,疾病控制率分別是62% vs 8.8%,DOS中位數分別為5.5vs 3.7個月,呋喹替尼組明顯優于安慰劑組。

臧遠勝教授(上海長征醫院腫瘤科主任)

2019年雖然僅過去三個季度,但年度內最重要的幾個學術會議都已結束,關于消化道腫瘤的臨床研究進展值得品味。

首先是食管癌方面。2019年應該是免疫治療在食管癌領域大放異彩的一年:無論是國產的卡瑞麗珠單抗(ESCORT研究),還是進口的K藥(KEYNOTE-181研究的PD-L1>10和鱗癌亞組)或O藥(ATTRACTION-3研究),PD-1藥物二線治療相對傳統化療在OS獲益方面都取得了壓倒性的勝利,并且國產PD-1藥物二線治療食管癌的適應癥已進入審批階段,可以預見,在不久將來的“一定時間內”,PD-1藥物將可能成為食管癌二線治療的標準策略。

之所以給出“一定時間內”的限定詞,是因為目前二線的OS獲益是在原有標準一線化療方案的基礎上得出的,而當一線即有PD-1等藥物加入而取得較大獲益的基礎上,二線PD-1是否還能取得上述優勢,不得而知,而可能的趨勢如何,不妨看一看今年食管癌一線的新進展,至少有兩個研究值得關注:一個是CS1001聯合標準雙藥化療氟尿嘧啶 順鉑一線治療晚期食管鱗癌的臨床研究GEMSTONE101研究,雖然為Ib期,但初步的結果提示該方案的ORR達77.8%,是傳統雙藥化療35%左右ORR的兩倍以上,實現了療效“1 1>2”,數據足夠驚艷,類比來看,有些免疫聯合化療在肺癌領域開山鼻祖的KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的意思,值得后續期待;另一個是尼妥珠單抗聯合化療一線治療晚期食管鱗癌ORR達51.8%,PFS達18.1個月,結果已經非常好,而這一治療是否需要EGFR蛋白層面高表達或基因層面高擴增作為指引,值得探索。

胃癌和結直腸癌,尤其后者,每年都是研究結果扎堆的癌種,今年也不例外,各位同道可以在上述歸納文字中一一品讀,不再贅述。然而,換一個角度來看胃腸癌的進展,或許同樣有意思,那就是,今年在胃腸癌領域誕生了兩個大“BOSS”:一個是如雷貫耳的REGONIVO研究,另一個是抗HER-2聯合免疫。

REGONIVO研究可謂今年胃腸癌領域的一股冬天里的暖流,改變了既往晚期胃腸癌后線治療領域冰冷刺骨的現狀。在既往,無論是胃癌還是結直腸癌,三線后的ORR一直難以突破10%,而REGONIVO研究一下將胃腸癌后線治療的ORR提高到40%左右。值得注意的是,在REGONIVO研究中存在瑞格非尼80mg、120mg和160mg三個劑量爬坡組,最終發現80mg組不僅耐受性最好,療效也是最好,同時,上述40%ORR的取得是基于三個劑量組綜合的數據,可以推理的是,如果所有組都采用80mg,ORR的數值應該更高,但究竟多高,期待進一步的研究數據。同樣值得探索的是,80mg相較120mg和160mg更好,那70mg呢?60mg呢?等等。當處于聯合免疫用藥的情況下,是否還一定需要用到當初單藥獲批的劑量,尤其是考慮到瑞格非尼等部分多靶點TKI具有CSF1R介導的免疫調節作用,而免疫調節在每個具體患者需要多大劑量的瑞格非尼可以實現,仍需探究。另外,除了瑞格菲尼(REGO)和納武單抗(NIVO)外,其他的多靶點TKI呢?其他的PD-1通路藥物呢?是否還能重復上述“春天的故事”?最后,盡管非常困難,多靶點聯合PD-1藥物的治療線數前移,更值得期待。

另一個大BOSS則是抗HER-2聯合免疫。在K藥聯合曲妥珠單抗 化療一線治療HER2胃癌的研究中,ORR達87%,其意義不僅是刷新了該領域ORR的數據新高,更在于驗證了前期基礎研究發現的HER-2對免疫的抑制作用,以及抗HER-2可解除免疫抑制作用,促進免疫療效。從HER-2靶點自身來看,其不僅存在于部分乳腺癌和胃癌中,前期國外的HERACLES研究發現在轉移性結直腸癌中存在5%的表達陽性,國內的HOLIC研究在手術切除的早期標本中檢測HER-2的陽性率為3.3%,考慮到HER-2的表達在結直腸癌的發生發展中是一個相對在晚期集中的事件,因此,晚期腸癌中HER-2表達率應該不止3.3。基于美國MSKCC和長征醫院腫瘤科“籃子理論”研究調查數據,HER-2的表達還見于部分難治的膽管癌、胰腺癌、頭頸部腫瘤等等。基于“籃子理論”,K藥聯合曲妥珠單抗 化療本身可看作是一個潛在跨癌種應用的“籃子”,未來可期。

福利:胃腸道腫瘤義診

時間:每周四上午

義診地點:上海長征醫院腫瘤科。
(1)有需求的患者的可掃碼報名,臧主任一對一溝通指導;

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